Création des médicaments

La création des médicaments suit actuellement des méthodes élaborées qui permettent d'en contrôler la qualité.



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  • La création de médicaments nécessite néanmoins la mise en œuvre de procédés.... ces molécules imitent, renforcent ou inhibent des activités biologiques.... (source : jeanpierrevarlenge)
  • Ces résultats ouvrent la voie à la création de nouveaux médicaments... une molécule extraite d'une variété d'armoise, plante asiatique particulièrement active dans la... (source : science.gouv)

La création des médicaments suit actuellement des méthodes élaborées qui permettent d'en contrôler la qualité.

Comment faire de la recherche thérapeutique ?

Il existe deux principales méthodes :

Cette recherche n'est pas ciblée, elle demande un criblage pharmacologique particulièrement important (en anglais screening, c'est-à-dire une suite de nombreux essais et erreurs)

Actuellement, on revient à la recherche en milieu naturel. Ces deux méthodes ont en commun leur caractère aléatoire, et leur obligation d'être accompagnées d'un criblage pharmacologique important à chaque étape pour rechercher une activité anti-inflammatoire, anti-cancéreuse…

Exemple de la chimie de synthèse : en partant de la noradrénaline, on a obtenu des molécules dérivées qui ont donné, entre autres, des antihypertenseurs, des antihistaminiques, ainsi qu'à partir de ces anti-histaminiques, on a remarqué lors de tests chez certains individus un effet secondaire sédatif qu'on a cherché à maximiser, à accentuer, et on a abouti aux phénothiazines qui sont des neuroleptiques particulièrement utilisés comme sédatifs. Avec un criblage large, on peut déterminer les activités de nombreuses molécules dérivées d'un schéma chimique de base, qui peuvent présenter des actions particulièrement différentes.

Chimiotaxinomie

La plus fréquente. On recherche des propriétés connues à une famille spécifique de plantes : des propriétés botaniques, on va déduire les propriétés chimiques.

Ethnopharmacologie

Elle repose sur une enquête dans les médecines respectant les traditions. Elle est assez aléatoire, surtout à cause de la difficulté de l'obtention des renseignements, de la collecte, et de la variabilité de descriptions des symptômes d'une culture à l'autre (exemple : la définition du cancer est particulièrement complexe).

Observations de terrain

On observe le comportement de plantes dans un environnement donné (relations plante à plante, plante à insecte, plante à bactéries…).

Exemple :

  • Y a-t-il des plantes toujours protégées des infections, ce qui pourrait être dû à la présence d'antibiotique ?
  • On observe une inhibition de la croissance de certaines plantes par le blé, ce dernier synthétisant une substance inhibant la fixation des oxines sur l'avoine sauvage (NB : celle-ci ne peut se produire que sur une courte distance). Ce type de renseignement est peu utilisé.

Exemples

  • Les relations plante-insecte

Le séneçon (petite plante à fleurs jaunes) est butiné par certains papillons qui y prélèvent un alcaloïde pyrrolizidinique qu'ils gardent en réserve dans des poches sur leurs ailes. Le mâle y prélève ces substances sur les poches de la femelle (donc, premier rôle de phéromone pour l'accouplement). Elle peut aussi avoir un rôle de défense anti-oiseaux par un deuxième effet toxique.

  • Jusqu'à 16 mètres, les plantes flétrissent et meurent quand elles poussent au pied du noyer (Juglans regia) à cause de la sécrétion par ce dernier de juglon par ses racines dans le sol, qui a aussi un petit effet anti-tumoral auquel plusieurs plantes sont sensibles.

Étapes de la récolte sur le terrain

  • 1. Voyage vers un territoire intéressant pour sa biodiversité.
  • 2. Récolte des plantes.
  • 3. Identification (étape principale, fastidieuse, qui doit à tout prix être faite pour ne pas refaire une étude déjà faite. On trouve toujours aujourd'hui de nouvelles plantes)
  • 4. Classification.
  • 5. Conclusions tenant aux propriétés supposées de la plante vis-à-vis de son appartenance botanique.
  • 6. Tests des extraits de la plante, par exemple un extrait sur des cellules cancéreuses, pour tester la cytotoxicité de la substance. Par la suite, in vivo, on cherche à savoir si l'extrait est en plus spécifique des cellules cancéreuses.

Méthodes

Elle est valable quel que soit le critère de récolte sur le terrain (Chimiotaxinomie…) On débute par obtenir un extrait de la plante. On lui fait subir des essais biologiques préliminaires qui, s'ils sont concluants, mèneront à une extraction à plus large échelle d'où on cherchera à isoler la molécule active de l'extrait (qui en compte fréquemment beaucoup). On va ensuite la soumettre à des mesures physiques pour étudier sa structure, à savoir spectrophotométrie, résonance magnétique, spectrographie de masse…

Une fois cette molécule isolée, on va en faire fluctuer la structure et étudier la variation d'activité biologique : on effectue par conséquent un essai structure/activité. La molécule la plus intéressante (sur des critères d'efficacité, de sélectivité, de toxicité…) est choisie. De là, on peut soit :

  • Cultiver la plante à large échelle si la molécule efficace est la molécule d'origine ;
  • Hémisynthétiser cette molécule à partir de la molécule originale de la plante ;
  • Synthétiser totalement l'analogue de la molécule naturelle (il existe fréquemment de nombreuses méthodes différentes)

Et ce pour permettre à un industriel d'exploiter la molécule nouvellement découverte pour en faire un médicament.

Vidéos sur Canal IRD - De la plante au médicament, une passerelle entre tradition et science

Exemple : les anti-tumoraux. À partir de l'étude du cycle cellulaire, on va faire une étude des inhibiteurs spécifiques de chaque étape clef du cycle. Les différentes classes d'anti-tumoraux agissent en ces différentes étapes.

  • En G1 vont agir : Les agents alkylants, les inhibiteurs de la synthèse protéique au niveau des ribisomes (puromycine, girolline…)
  • En phase S : Les antimétabolites : méthroxate (inhibent la synthèse de l'ADN)

Les agents intercalents (ils se glissent entre les bases).

  • En G2 : Inhibiteurs de la topoisomérase (positionnement des chaînes d'ADN après leur synthèse)  : camptothécines…
  • En phase M : Les inhibiteurs du fuseau mitotique tels que colchicine (inhibiteur de la polymérisation), taxol (inhibiteur de la dépolimérisation), et vinblastine (inhibe la dépolarisation et la formation de spirales d'ADN).

Exemple : l'action des ceptines qui possèdent un site particulièrement éléctrophile qui va attaquer un ribose et ainsi inhiber l'action des topoisomérases.

Ainsi, on peut espérer tester l'activité anti-mitotique de certains extraits de plantes.

Exemples

La pervenche de Madagascar

Utilisée en médecine empirique comme anti-diabétique. On a recherché dans un extrait de pervenche de Madagascar (Catharanthus roseus) des substances hypoglycémiantes : L'effet espéré n'a pas été obtenu mais par contre on a observé une chute particulièrement importante du nombre de globules blancs (utilisation dans les leucémies) chez les rats de laboratoire étudiés. Donc, par un essai in-vitro, on note une activité anti-tumorale. On va par conséquent rechercher le principe actif de l'extrait par des étapes d'extraction/purification en suivant l'activité biologie de l'extrait. Les molécules actives (en l'occurrence, il y en a 2) isolées sont étudiées à la recherche de leur structure. La dernière étape est la commercialisation de la vinblastine et de la vincristine. Il reste un problème, celui de la particulièrement faible concentration de ces produits dans la plante (on a 100 mg de vinblastine pour 1 kg de feuilles sèches, soit 10 mg par kg de feuilles fraîches, et 10 fois moins pour la vincristine). L'idée est que cette molécule quasi-dimère provenait certainement de 2 molécules de base qu'on reconnaît assez facilement : la vindoline (1g/kg de feuilles sèches) et la catharantine (300 mg/kg de feuilles sèches). On a par conséquent cherché à démontrer que la vinblastine est constituée par l'union de ces 2 molécules.

La vinblastine est utilisée dans le traitement de la maladie de Hodgkin.

La vincristine est utilisée dans le traitement des leucémies aiguës de l'enfant.

La vinorelbine (nom de spécialité : Navelbine) est utilisée dans le traitement du cancer du sein, et du poumon (la vinorelbine diffère de la vinblastine par un seul carbone en moins).

Le taxol

Il est issu de l'if européen (Taxus baccata). Le taxol est contenu dans l'écorce de l'arbre (mais ses feuilles contiennent la partie cyclique du taxol). Deux problèmes se sont posés pour l'obtention de la molécule : 1. Problème de formulation : le taxol est hydrophobe, par conséquent excessivement complexe à extraire. 2. Problème d'approvisionnement : le taxol existe dans l'écorce de l'arbre, le rendement d'une extraction est particulièrement faible, et l'if est une espèce dont le prix de revient est particulièrement élevé.

Donc, on a recherché d'autres sites de synthèse envisageable du taxol ; ainsi, on a trouvé dans les feuilles toute la partie cyclique du taxol, brique plus simple à partir de laquelle on va pouvoir tirer le taxol ou bien le taxotère (intermédiaire de synthèse qui s'est révélé plus intéressant : son activité est plus intense et il est moins toxique - en effet on a testé l'ensemble des intermédiaires de synthèse). La seconde partie de la molécule de taxol est sa chaîne latérale, qui ne pose pas de problème de synthèse ni de fixation. C'est le taxotère qui a été développé industriellement.

On utilise le taxol dans le traitement de certains cancers (sein, ovaire). Les premiers essais sur l'if ont été faits en 1979, et la commercialisation du taxol a attendu 1995.

Le SIDA

Rappels : Le SIDA est un rétrovirus qui a une activité de transcription inverse. C'est un virus enveloppé, il est constitué :

  • d'une enveloppe : membrane lipidique (empruntée à la cellule hôte lors du bourgeonnement) + 2 protéines d'enveloppe
  • d'un cœur : matrice + capside + nucléocapside (comprenant différentes protéines)
  • d'un génome : Il se compose de 2 ARN non complémentaires, par conséquent non associés. Autour on trouve les produits du gène pol : reverse transcriptase, protéase, intégrase.

Son cycle débute avec la pénétration du virus dans la cellule hôte par fusion membranaire, ce qui va relarguer toute la particule virale, et le génome surtout. Puis se produit la reverse transcription, où les deux ARN mono-brins vont donner deux doubles hélices d'ADN, qui va s'intégrer aux chromosomes cellulaires sous la catalyse de l'intégrase. Cet ADN va être transcrit par la machinerie cellulaire de l'hôte pour donner de nombreux ARN viraux. Ils vont être utilisés soit pour :

  • former le génome de nouveaux virus
  • être traduits et donner les protéines de structure et les enzymes virales.

Les médicaments dont on dispose sont capables d'inhiber certaines de ces étapes de la vie de la particule virale et surtout de l'inclusion de la particule virale dans le lymphocyte ciblé (lymphocyte CD4).

Comment évalue-t-on l'activité anti-SIDA d'une molécule ? On utilise des cellules infectées auxquelles on ajoute un réactif (tetrazonium) et on apprécie la proportion de cellules vivantes avec ou sans molécule protectrice.

La première substance ayant présenté un intérêt est l'AZT. L'AZT a un effet protecteur pour les lymphocytes CD4 mais est toxique a haute dose.

La médecine respectant les traditions du peuple Samoan décrit une plante utilisée contre la fièvre jaune où on a retrouvé une activité cytoprotective contre HIV1 : dans cette plante on a isolé la Transpartine qui est un stimulant de la protéine kinase C, mais qui n'a pas d'effet promoteur de tumeurs comme énormément d'autres molécules de sa classe. Cependant, cette molécule n'est pas utilisée car trop toxique.

Une molécule plus intéressante a été isolée à partir d'une plante récolté au Cameroun, dont l'activité biologique est un effet cyto-protecteur contre HIV1 et HIV2 par inhibition de la transcriptase inverse qui transforme l'ARN viral en ADN intégrable au génome hôte.

Le Paludisme

En associant les connaissances respectant les traditions sur les plantes et les méthodes les plus modernes de la physico-chimie et de la biologie, les scientifiques de l'UMR IRD - Université Paul Sabatier de Toulouse ont l'espoir de découvrir de nouvelles substances antipaludiques. Aujourd'hui les chercheurs sont sur plusieurs pistes particulièrement prometteuses et espèrent pouvoir découvrir un candidat médicament Les chercheurs identifient et isolent des molécules à activité pharmacologique, surtout antipaludiques, à partir de la biodiversité tropicale et par l'étude de mécanismes oxydo-réducteurs mis en jeu lors de l'invasion parasitaire en utilisant des molécules de synthèse.

On peut aussi utiliser la famille des rubiacées. On extrait dans ce cas la quinine de l'écorce de quinquina. c'est un antipaludéen majeur composé d'alcaloide quinoleiques.

Conclusion

La nature est une source impérissable de molécules douées d'activité biologique que l'habile chimiste pourra modifier pour mettre au point de nouveaux médicaments. On ne sait pas pourquoi les plantes synthétisent ces molécules, quoiqu'on suppose que ce soit le plus fréquemment en réponse à un milieu extérieur hostile.

Les seules informations disponibles qui le guideront relèvent de la botanique (classification des familles de plantes et de leurs propriétés communes attendues), de la médecine respectant les traditions, et de l'observation du terrain : des interactions de voisinage entre les espèces vivantes.

C'est finalement l'utilisation d'essais biologiques couvrant un champ large qui sert à choisir parmi l'infini diversité des espèces.

Cependant, la biodiversité est menacée (incendies, exploitations minières à ciel ouvert, déforestation). Chaque jour, en effet, des espèces disparaissent.

Liens externes

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